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臨床應(yīng)用

NO在常溫下為氣體，具有脂溶性是使它在人體內(nèi)成為信使分子的可能因素之一。它不需要任何中介機(jī)制就可快速擴(kuò)散通過(guò)生物膜，將一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生的信息傳遞到它周?chē)募?xì)胞中，主要影響因素是它的生物半壽期。具有多種生物功能的特點(diǎn)在于它是自由基一氧化氮，極易參與與傳遞電子反應(yīng)，加入機(jī)體的氧化還原過(guò)程中。分子的配位性又使它與血紅素鐵和非血紅素鐵具有很高的親合力，以取代O2和CO2的位置。據(jù)研究報(bào)道，血紅蛋白-NO可以失去它附近的堿基而變成自由的原血紅素-NO，這就意味著自由的堿基可以自由地參與催化反應(yīng)，自由的蛋白質(zhì)可以自由地改變構(gòu)象，自由的血紅素可以自由地從蛋白中擴(kuò)散出去，這三種變化中的任何一個(gè)或它們的組合，將在鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的活化過(guò)程中起重要作用。NO的生物學(xué)作用和其作用機(jī)制研究方興未艾，它的發(fā)現(xiàn)提示著無(wú)機(jī)分子在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中研究的前景。

一氧化氮起著信使分子的作用。當(dāng)內(nèi)皮要向肌肉發(fā)出放松指令以促進(jìn)血液流通時(shí)，它就會(huì)產(chǎn)生一些一氧化氮分子，這些分子很小，能很容易地穿過(guò)細(xì)胞膜。血管周?chē)钠交〖?xì)胞接收信號(hào)后舒張，使血管擴(kuò)張。

在泌尿及生殖系統(tǒng)中的作用

一氧化氮作為NANC 神經(jīng)元遞質(zhì)，在泌尿生殖系統(tǒng)中起著重要作用，成為排尿節(jié)制等生理功能的調(diào)節(jié)物質(zhì)，這為藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病提供了理論依據(jù)。

現(xiàn)已證明在人體內(nèi)廣泛存在著以NO為遞質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)，它與腎上腺素能、膽堿能神經(jīng)和肽類神經(jīng)一樣重要。若其功能異常就可能引起一系列疾病。

在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

有關(guān)L-Arg → NO途徑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)方面的研究認(rèn)為，NO通過(guò)擴(kuò)散一氧化氮，作用于相鄰的周?chē)窠?jīng)元如突出前神經(jīng)末梢和星狀膠質(zhì)細(xì)胞，再激活ET從而提高水平cGMP水平而產(chǎn)生生理效應(yīng)。如NO可誘導(dǎo)與學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(Long-term potentiation,LTP)，并在其LTP中起逆信使作用。

連續(xù)刺激小腦的上行纖維和平行纖維可引起平行纖維細(xì)胞的神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制(Long-term depression,LTD)，被認(rèn)為是小腦運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)體系中的一種機(jī)制，NO參與了該機(jī)制。

在外周神經(jīng)系統(tǒng)也存在L-Arg → NO途徑。NO被認(rèn)為是非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)的遞質(zhì)或介質(zhì)，參與痛覺(jué)傳入與感覺(jué)傳遞過(guò)程。

NO在胃腸神經(jīng)介導(dǎo)胃腸平滑肌松弛中起著重要的中介作用，在胃腸間神經(jīng)叢中，NOS和血管活性腸肽共存并能引起非腎上腺素能非膽堿能(nonadrenergic-non-cholinerrgic,NANC)舒張，但血管活性腸肽的抗體只能部分消除NANC的舒張，其余的舒張反應(yīng)則能被N-甲基精氨酸消除

在免疫系統(tǒng)中的作用

研究結(jié)果表明，NO可以產(chǎn)生于人體內(nèi)多種細(xì)胞。如當(dāng)體內(nèi)內(nèi)毒素或T細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞時(shí)，能產(chǎn)生大量的誘導(dǎo)型NOS和超氧化物陰離子自由基，從而合成大量的NO和H2O2，這在殺傷入侵的細(xì)菌、真菌等微生物和腫瘤細(xì)胞、有機(jī)異物及在炎癥損傷方面起著十分重要的作用。

當(dāng)前認(rèn)為，經(jīng)激活的巨噬細(xì)胞釋放的NO可以通過(guò)抑制靶細(xì)胞線粒體中三羧酸循環(huán)、電子傳遞細(xì)胞DNA合成等途徑，發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的效應(yīng)。

免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的NO對(duì)鄰近組織和能夠產(chǎn)生NOS 的細(xì)胞也有毒性作用。某些與免疫系統(tǒng)有關(guān)的局部或系統(tǒng)組織損傷，血管和淋巴管的異常擴(kuò)張及通透性等，可能都與NO在局部的含量有著密切的關(guān)系。

心腦血管的作用機(jī)理

一氧化氮是氮的化合物，化學(xué)式NO，分子量30，氮的化合價(jià)為+2。由于一氧化氮帶有自由基，這使它個(gè)化學(xué)性質(zhì)非常活潑。具有順磁性。當(dāng)它與氧反應(yīng)后，可形成具有腐蝕性的氣體--二氧化氮(NO2)。一氧化氮在標(biāo)準(zhǔn)狀況下為無(wú)色氣體，液態(tài)、固態(tài)呈藍(lán)色。一氧化氮改善心腦血管的作用機(jī)理。

各類含氧氮化合物的構(gòu)型

一氧化氮的產(chǎn)生大致分為2種，一種是酶生性一氧化氮，一種是非酶生性一氧化氮。

非酶生性通過(guò)供體生成如硝酸甘油、硝普納等臨床藥物產(chǎn)生。酶生性必須有酶的參與，同時(shí)也要有前體物質(zhì)的。這種酶稱為一氧化氮合酶(NOS)，人體內(nèi)有3種此類酶，分為內(nèi)皮型一氧化氮合酶，分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞;神經(jīng)型一氧化氮合酶，分布于人體神經(jīng)元細(xì)胞當(dāng)中;最后一種叫誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，分布于人體免疫細(xì)胞當(dāng)中如淋巴、T細(xì)胞當(dāng)中。

其中以海洋生物為主要原料提取出來(lái)的酶一種內(nèi)皮一氧化氮合酶 學(xué)術(shù)名稱:“一氧化氮海洋合酶” (NOSS)，這種酶的活性更高，可以在增強(qiáng)體內(nèi)一氧化氮循環(huán)機(jī)制作用，源源不斷的產(chǎn)生一氧化氮。但是這種酶很少見(jiàn)，必須是由海洋生物尖海龍、牡蠣、魚(yú)精蛋白等海洋珍貴物種才能提取產(chǎn)生出來(lái)。酶生性一氧化氮的合成公式是 L-精氨酸 + NOS + O2 = NO + L-瓜氨酸， 瓜氨酸又可以通過(guò)一些列的化學(xué)反應(yīng)生成精氨酸。

在血管內(nèi)皮細(xì)胞里產(chǎn)生的一氧化氮氣體，由于它是脂溶性的，所以很快滲透出細(xì)胞膜向下擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，從而作用于平滑肌細(xì)胞，使其松弛，擴(kuò)張血管，最終導(dǎo)致血壓的下降!同時(shí)也會(huì)很快滲透出細(xì)胞膜向上擴(kuò)散進(jìn)入血液甲醇檢測(cè)儀，進(jìn)入血小板細(xì)胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管內(nèi)皮的粘附一氧化氮，從而防止血栓的形成，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。從生化角度來(lái)講，一氧化氮是一自由基氣體，攜帶一個(gè)未配對(duì)電子，在體內(nèi)極不穩(wěn)定，這一特性恰好和其它游離自由基一樣。這樣兩者就非常容易結(jié)合產(chǎn)生反應(yīng)。從而使體內(nèi)自由基數(shù)量大大減少。由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶(NOS)的參與，但是正常情況下NOS的活性很低，需要硝基類藥物或者皂甙類活性物質(zhì)的激活。因此一氧化氮最佳的產(chǎn)生效果是和人參皂甙類物質(zhì)一起協(xié)同作用。

一氧化氮與人體功能

一氧化氮發(fā)現(xiàn)(nitric oxide，NO)廣泛分布于生物體內(nèi)各組織中，特別是神經(jīng)組織中。它是一種新型生物信使分子，1992年被美國(guó)Science雜志評(píng)選為明星分子。NO是一種極不穩(wěn)定的生物自由基，分子小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，常溫下為氣體，微溶于水，具有脂溶性，可快速透過(guò)生物膜擴(kuò)散，生物半衰期只有3-5s，其生成依賴于一氧化化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)并在心、腦血管調(diào)節(jié)、神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)等方面有著十分重要的生物學(xué)作用。因此，受到人們的普遍重視。

NO生物活性的發(fā)現(xiàn)

醫(yī)學(xué)知識(shí)告訴我們，有兩種重要的物質(zhì)作用于血管平滑肌，它們分別是去甲腎上腺素和乙酰膽堿。去甲腎上腺素通過(guò)作用于血管平滑肌細(xì)胞受體而使其收縮。對(duì)于乙酰膽堿是如何作用于血管平滑肌使之舒張，其途徑尚不清楚，醫(yī)學(xué)界一起在致力于研究。

1980年，美國(guó)科學(xué)家Furchgott 在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了一種小分子物質(zhì)，具有使血管平滑肌松弛的作用，后來(lái)被命名為血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)是一種不穩(wěn)定的生物自由基。并進(jìn)入相鄰平滑肌細(xì)胞，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)，EDRF激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP水平升高，cGMP激活PKG，使平滑肌松弛，然而，EDRF被確認(rèn)為是NO。眾所周知，硝酸甘油是治療心膠痛的藥物，多年來(lái)人們一直希望從分子水平上弄清楚其治療機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)，硝酸甘油和其它有機(jī)硝酸鹽本身并無(wú)活性，它們?cè)隗w內(nèi)首先被轉(zhuǎn)化為NO，是NO刺激血管平滑肌內(nèi)cGMP形成而使血管擴(kuò)張，這種作用恰好同EDRF具有相似性。1987年，Moncada等在觀察EDRF對(duì)血管平滑肌舒張作用的同時(shí)，用化學(xué)方法測(cè)定了內(nèi)皮細(xì)胞釋放的物質(zhì)為NO，并據(jù)其含量，解釋了其對(duì)血管平滑肌舒張的程度。1988年，Polmer等人證明，L-精氨酸(L-argi-nine,L-Arg)是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的前體，產(chǎn)物是瓜氨酸和NO氧氣檢測(cè)儀，過(guò)程由NO合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化[7] ，從而確立了哺乳動(dòng)物體內(nèi)可以合成NO的概念。

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