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一氧化氮的性質(zhì)及其生理學(xué)作用

田茂友 金作衡

(攀枝花學(xué)院醫(yī)學(xué)系，四川攀枝花 617000)

The character and physicological action of nitric oxide

Tian Mao-you Jin Zuo-hen

(Department of medicine，Panzhihua college，Panzhihua，617000，China)

作者簡(jiǎn)介 ：田茂友，男，土家族，講師一氧化氮，主要從事生理學(xué)教學(xué)及有關(guān)教學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)研究。

摘 要 目的：一氧化氮是一種環(huán)境污染物，主要污染空氣一氧化氮，對(duì)人類健康的影響越來越受到人們的重視。大氣中的NO主要來自雷電自然形成和工業(yè)生產(chǎn)、汽車尾氣排放。NO也是一種生物活性因子，具有廣泛的生理學(xué)作用；NO在體內(nèi)的合成受多種因素影響，生理?xiàng)l件下 NO主要參與機(jī)體生理功能的調(diào)節(jié)和保護(hù)機(jī)制。筆者對(duì) NO的性質(zhì)及其生理學(xué)作用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探討 NO 生理病理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用提供幫助。

關(guān)鍵詞：一氧化氮；性質(zhì)；生理學(xué)

一氧化氮(nitric oxide NO)是一種氣態(tài)小分子，有毒。由于空氣中含量極低，對(duì)人體的直接危害很小。近 2O年來單純因大氣 NO污染而致人體疾病尚未見報(bào)到，由實(shí)驗(yàn)不慎導(dǎo)致人體 NO急性中毒也僅有 2例[1]。自1987年 Palmer等證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的“內(nèi)皮舒張因子”(endothelium--derived relaxing factor，EDRF)本質(zhì)為 N0 以來，醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域展開了對(duì)N0全面、系統(tǒng)和深入的研究，從體內(nèi) N0的產(chǎn)生過程、生理病理作用機(jī)制、藥物影響以及 N0與臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展、診斷和防治等關(guān)系，各方面的研究呈現(xiàn)出“齊頭并進(jìn)、百舸爭(zhēng)流”的景象。目前低劑量吸人 NO治療呼吸系統(tǒng) 以及心血管系統(tǒng)等方面疾病的研究 已取得可喜進(jìn)展。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展和研究的進(jìn)一步深入，有關(guān) N0的研究仍將成為醫(yī)學(xué)乃至生物界研究的熱點(diǎn)。本文僅對(duì) N0的性質(zhì)及其生理學(xué)作用進(jìn)行綜述。

1 NO的性質(zhì)

1．1 N0的理化性質(zhì)

一氧化氮(N0)是由 1個(gè)氮(N)原子和 1個(gè)氧(0)原子構(gòu)成的極性分子，既能提供孤對(duì)電子，也能接受電子，具有酸堿性。N0常溫下呈氣態(tài)，不穩(wěn)定 ，有毒性。自然界中 N0主要由氮?dú)?Nz)和氧氣(Oh)在放電條件下直接化合生成 ，細(xì)菌分解含氮化合物也能產(chǎn)生。目前化工生產(chǎn)過程中和汽車尾氣排放的 NOx是大氣 NOx污染的主要來源。N0難溶于水，易被空氣中的氧氣(02)氧化生成 No2，后者溶解 于水生成 HN0。存留于水土中，為植物生長提供營養(yǎng)。無污染的大氣中 N0含量極低，城市生活區(qū)大氣中含量較高，北京市近地面(8m)dx時(shí)平均濃度約10ppb[2]。NO作為一種環(huán)境毒物，主要污染空氣，形成酸雨，破壞臭氧層。N0對(duì)人體健康的影響越來越受到人們的關(guān)注。

1．2 NO生物活性的發(fā)現(xiàn)

1980年，美國科學(xué)家 Furchgott[3]等發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿對(duì)血管的作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞是否完整有關(guān)，乙酰膽堿僅能引起內(nèi)皮細(xì)胞完整的血管擴(kuò)張，因此推測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞在乙酰膽堿的作用下產(chǎn)生了一種新的信使分子，通過這種信使分子介導(dǎo)作用使血管平滑肌細(xì)胞舒張，從而擴(kuò)張血管。Furchgott將這種未知的信使分子命名為內(nèi)皮舒張因子(EDRF)。1987年 Palmer[4] 等通過用 N標(biāo)記的 L一精氨酸(L—arginie，L—Arg)培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行分光光譜測(cè)定，證實(shí) EDRF本質(zhì)就是 N0。進(jìn)一步研究表明，N0在心血管、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。Furchgott、Ignarro和 Murad因發(fā)現(xiàn)了N0的生理功能而獲得 1998年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。N0是迄今發(fā)現(xiàn)的分子最小的生物活性物質(zhì)之一。

1．3 N0的生物學(xué)合成

體內(nèi)N0可從外界吸人或攝人 NO供體藥物如硝酸甘油和硝普鈉在體內(nèi)生成，但生理?xiàng)l件下主要來自體內(nèi)鳥氨酸(Or- nithine)循環(huán)的一氧化氮合 酶(nitric oxide synthase，NOS)支路。鳥氨酸循環(huán)(即尿素循環(huán))的主要產(chǎn)物是尿素，肝臟是尿素合成的唯一器官。參與鳥氨酸循環(huán)的物質(zhì)有精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸。L一精氨酸經(jīng)精氨酸酶作用水解生成尿素和鳥氨酸，但在有 NOS存在下可直接氧化為瓜氨酸并產(chǎn)生 N0，稱 N0S支路。N0S是合成 N0的限速酶氨氣檢測(cè)儀，N0的產(chǎn)生及作用取決于N0S的分布與活性。按不 同表達(dá)方式，N0S分為原生型 N0S(constitutive NOS，cNOS)、誘生型 NOS(inducible N0S，iN0S) 兩類。原生型 cNOS在細(xì)胞處于生理狀態(tài)時(shí)表達(dá)，且酶活性依賴鈣／鈣調(diào)蛋白；cNOS按組織來源又分為神經(jīng)元型 NOS(nerv—OUS NOS，nNOS)和內(nèi)皮型 NOS(endothelial N0S，eNOS)兩種。cNOS在鈣／鈣調(diào)蛋 白作 用下，以 NADPH提供 電子，F(xiàn)MN、FAD及BH 傳遞電子，將底物L(fēng)-Arg、02催化為中間產(chǎn)物對(duì)一羥基一L一精氨酸，最后生成瓜氨酸和 NO；cNOS催化合成的 N0量少，主要發(fā)揮生理介導(dǎo)作用。N0脂溶性高，產(chǎn)生后迅速彌散，半衰期僅 2～6秒，不易檢測(cè) ，體內(nèi)濃度一般在 nmol·L ～mol-L 級(jí)水平。誘生型 iNOS分布廣泛，幾乎遍布所有組織。iN0S活性不依賴鈣／鈣調(diào)蛋白，在內(nèi)毒素或其它細(xì)胞因子如 TNF、IFN、IL．1、IL-6等誘導(dǎo)下，由 iN0S催化生成的 N0可達(dá)生理濃度的 1∞～1000倍，且持續(xù)時(shí)間達(dá)數(shù)天，多引起病理作用和細(xì)胞毒作用。

2 NO的主要生理作用及其機(jī)制

早在 1879年 willian Murrell就發(fā)現(xiàn)硝酸甘油可以治療心絞痛甲醇報(bào)警器，然而直到 1977年 Ferid Murad才證明其作用是由硝酸鹽釋放的NO引起的。1987年P(guān)almer等證實(shí)血管內(nèi)皮舒張因子(EDRF)本質(zhì)為 NO，為探索 NO廣泛的生理作用開辟了廣闊天地。NO可由多種細(xì)胞合成和釋放，生理?xiàng)l件下主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞分泌，發(fā)揮功能調(diào)節(jié)作用和保護(hù)機(jī)制。血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的 NO主要參與血壓的即刻調(diào)節(jié)和局部血流調(diào)節(jié) ，血液中的一些活性物質(zhì)，如乙酰膽堿、緩激肽、組胺、ATP等，也都通過血管的內(nèi)皮產(chǎn)生 NO介導(dǎo)引起血管舒張。神經(jīng)細(xì)胞分泌 N0發(fā)揮遞質(zhì)作用。

2．1 NO在心血管系統(tǒng)中的作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放 NO主要受血流對(duì)血管內(nèi)皮產(chǎn)生的切應(yīng)力影響，當(dāng)血壓升高時(shí)，血流形成的切應(yīng)力增大，NO釋放增多一氧化氮，反之則釋放減少。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的 P物質(zhì)、低氧、ATP、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、血栓烷 A2、內(nèi)皮索、血管升壓素、緩激肽、組胺、5一羥色胺、花生四烯酸等均可刺激 NO的合成與釋放。NO彌散進(jìn)入細(xì)胞與鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cy-clase，ET)中的 Fe 結(jié)合并激活此酶，增加細(xì)胞內(nèi) cGMP含量，cGMP作為第二信使，激活細(xì)胞蛋白激酶 PKG，調(diào)控離子通道，降低細(xì)胞內(nèi)Ca 濃度，使肌凝蛋白輕鏈磷酸化，引起血管平滑肌舒張效應(yīng)。血壓升高時(shí)血流對(duì)血管內(nèi)皮形成切應(yīng)力增大，NO釋放增加，最終導(dǎo)致血管舒張、血壓下降，這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制具有保護(hù)作用。血管內(nèi)皮切應(yīng)力與 NO釋放呈正相關(guān)，在血流恒定情況下減小血管直徑 ，因內(nèi)皮切應(yīng)力增加而誘導(dǎo) N0

釋放以反饋抑制初始的血管收縮[s]。NO進(jìn)入血液后被氧自由基、血紅蛋白迅速滅活，或被氧化生成 NO2，繼而生成 NO3失去活性。最新研究發(fā)現(xiàn) NO還能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與代謝并參與血管的重塑與調(diào)控[6]，在改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)器官血流量等方面具有重要意義。

2．2 N0在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

nNOS在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，通過原位雜交發(fā)現(xiàn)nNOSmRNA在小腦中含量最高，其次為嗅球、上下丘、海馬及大腦皮質(zhì)等；周圍神經(jīng)系統(tǒng)中 nN0S大多分布于植物神經(jīng)叢。NO在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成但并不貯存在突觸囊泡內(nèi)，而是分布于胞漿中，缺乏突觸后膜受體。N0主要通過彌散釋放并擴(kuò)散達(dá)靶細(xì)胞，直接與可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(ET)結(jié)合并提高其活性，使細(xì)胞內(nèi) cGMP水平升高而引起生物效應(yīng)。NO可逆向作用于突觸前膜，調(diào)節(jié)突觸前膜遞質(zhì)釋放 ，參與長時(shí)程增強(qiáng)和長時(shí)程抑制等突觸傳遞可塑性的形成機(jī)制。NO能與超氧自由基反應(yīng)產(chǎn)生活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，而產(chǎn)生神經(jīng)毒作用。盡管 NO在生理?xiàng)l件下 NO在 CNS中是一種新型的神經(jīng)信使，但在內(nèi)外性 NO產(chǎn)生或過量釋放會(huì)直接導(dǎo)致神經(jīng)毒性[7] 。有認(rèn)為不能滿足經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)的條件，但就其在神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)中間神經(jīng)元之間的聯(lián)系、作為突觸前末端 的逆向信使引起長時(shí)程加強(qiáng) 以及調(diào)節(jié)其它遞質(zhì)釋放與神經(jīng)內(nèi)分泌功能等方面的作用 ，目前仍傾向認(rèn)為它是自主神經(jīng)系統(tǒng)非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)的一種新型神經(jīng)遞質(zhì)。

2．3 N0的其它生理作用

生理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)不斷地釋放 NO以保持血管恒定的舒張狀態(tài)并具有抑制白細(xì)胞浸潤和血小板的凝聚作用[7]，防止血栓形成 ；NO能抑制血管平滑肌增殖，減少膠原纖維和彈力纖維生成，維持血管正常結(jié)構(gòu)和功能；NO是維持冠狀血管舒張的重要物質(zhì)，能預(yù)防心肌肥厚和心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生；NO可引起胃腸道平滑肌舒張，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)；巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞釋放 NO參與非特異性免疫過程；NO能提高腎小球毛細(xì)血管血壓，增加腎小球?yàn)V過率，通過對(duì)抗血管緊張素Ⅱ和交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的縮血管作用，對(duì)腎血管緊張性進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床應(yīng)用的推廣，NO更多的生理作用將逐漸得到發(fā)現(xiàn)和肯定。

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